Die wissenschaftlichen Grundlagen

Endometriumbiopsie

Die Endometriumbiopsie kann ambulant ohne Narkose erfolgen und ggf. mit einer sog. „diagnostischen Gebärmutterspiegelung“ (Hysteroskopie) kombiniert werden. Bei der Endometriumbiopsie werden wenige Zellen der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) entnommen und anschließend in Formalin fixiert. Da nur wenige Zellen entnommen werden, sind die Risiken (Verletzung, Infektion, Blutung) sehr gering.

Wir haben die Erfahrung gesammelt, dass unsere Patientinnen ganz unterschiedlich auf die Biopsie reagieren: manche spüren gar nichts, bei anderen löst sie einen kurzen Schmerzreiz ähnlich wie bei der Periode aus. Manchmal kann die Einnahme von z.B. Buscopan® und/ oder Voltaren® etwa 1h vor der Biopsie helfen. Im Anschluss an die Biopsie wird das Gewebe in speziellem Versandmaterial direkt nach Mannheim in unser Labor versandt. 

Uterine natürliche Killerzellen 

Uterine natürliche Killerzellen (uNK-Zellen) sind Immunzellen, die besonders in der zweiten Zyklushälfte (Lutealphase) und in der Frühschwangerschaft eine wichtige immunologische Funktion übernehmen. Sie heißen „Killer“-Zellen, da sie Viren und Bakterien aber auch Tumorzellen „killen“ und so den Organismus schützen. Mit einem Anteil von etwa 70% der Immunzellen im ersten Drittel der Schwangerschaft an der feto-maternalen Grenzzone stellen die uNK-Zellen die bedeutsamste Population aller Immunzellen dar (1,2). 

Die internationale Datenlage aus den bisher durchgeführten Studien zum Thema „uterine natürliche Killerzellen und Schwangerschaft“ ist derzeit nicht einheitlich (3). Insgesamt gibt es vermehrt Hinweise, dass sich eine erhöhte Anzahl an uterinen natürlichen Killerzellen möglicherweise negativ auf eine Einnistung (Implantation) bzw. Schwangerschaft auswirkt (1,4,5). 

Nach unserer Erfahrung an über 20000 Endometriumbiopsien und Untersuchung der uNK-Zellen zeigt sich ein auffälliger Befund im Sinne einer Erhöhung der uNK-Zellen in etwa 20-30 % der Frauen mit rezidivierendem Implantationsversagen (RIF) bzw. mit rezidivierenden Aborten (RSA) (6).

Uterine Plasmazellen

Uterine Plasmazellen reichern sich bei einer chronischen Entzündung in der Gebärmutterschleimhaut an (sog. chronische Endometritis). Die chronische Endometritis verläuft meist asymptomatisch oder mit nur milden bzw. unspezifischen Symptomen wie chronischen Unterbauchschmerzen, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr (Dyspareunie), (irregulären) vaginalen Blutungen sowie persistierendem vaginalen Ausfluss (Fluor). Dies erklärt, warum sie in vielen Fällen unerkannt bleibt (7). 

Eine exakte Diagnostik einer chronischen Endometritis ist über den Nachweis von uterinen Plasmazellen in einer Endometriumbiopsie möglich. Unsere Diagnostik weist diese sehr sicher mit dem Oberflächenmarker CD138 nach.

Derzeit gibt es noch keine einheitliche internationale Definition wie eine chronische Endometritis anhand von Endometriumbiopsien zu diagnostizieren ist. So besteht kein Konsens ob bereits beim Vorliegen von einer oder erst nach dem Vorliegen mehrerer Plasmazellen pro Gesichtsfeld eine chronische Endometritis vorliegt (8-10). 

Dies erklärt auch, warum die Häufigkeit für das Vorliegen einer chronischen Endometritis bei Patientinnen mit rezidivierendem Implantationsversagen (RIF) bzw. mit rezidivierenden Aborten (RSA) in den unterschiedlichen Studien eine große Schwankung von 9-57,8 % aufweist (8,11-17). 

Nach unserer Erfahrung an über 20000 Endometriumbiopsien beträgt die Häufigkeit einer chronischen Endometritis etwa 10-15 % bei Frauen mit RIF bzw. mit RSA.

Uterine regulatorische T-Zellen 

Regulatorische T-Zellen sind T-Lymphozyten, die eine wichtige Rolle bei der Selbstregulation des Immunsystems spielen, indem sie eine überschießende immunologische Reaktion beispielsweise gegen körpereigene Zellen verhindern.

Uterine regulatorische T-Zellen regulieren die Aktivität des Immunsystems und können die Toleranz gegenüber dem Embryo fördern. Diese spielen ebenso wie die uterinen natürlichen Killerzellen eine wichtige immunologische Rolle während der Implantation und in den frühen Stadien der Schwangerschaft.

Die Bedeutung regulatorischer T-Zellen im Zusammenhang mit der Einnistung und Frühschwangerschaft wurde in verschiedenen Studien untersucht (18-21). Bei Patientinnen mit rezidivierendem Implantationsversagen (RIF) bzw. mit rezidivierenden Aborten (RSA) wurde festgestellt, dass sie signifikant weniger uterine regulatorische T-Zellen im Endometrium aufweisen als gesunde Kontrollpersonen (22-24). Dies weist darauf hin, dass eine Abnahme der uterinen regulatorischen T-Zellen die endometriale Rezeptivität und die Embryoimplantation beeinträchtigen kann.

Behandlungsoptionen

Vorgehen bei erhöhten uterinen natürlichen Killerzellen

Derzeit gibt es keine einheitlichen immunologischen Therapien bei Vorliegen von erhöhten natürlichen Killerzellen und rezidivierendem Implantationsversagen (RIF) bzw. rezidivierenden Aborten (RSA). International kommen unterschiedliche Behandlungsoptionen zum Einsatz. Diese umfassen Glukokortikoide (z.B. Prednisolon), Lipidlösungen (z.B. Intralipid®) und Immunglobuline. 

Die meisten der vorliegenden Studien zur Behandlung von erhöhten uterinen Killerzellen nutzen Glukokortikoide und Lipidlösungen, es handelt sich jedoch zum jetzigen Zeitpunkt um einen individuellen Therapieversuch (sog. off label use) (45-47). 

Glukokortikoide  

In einer Studie mit Frauen, welche an idiopathischen rezidivierenden Aborten leiden und erhöhte uterine Killerzellen aufweisen, konnte durch die Gabe von 20 mg Prednisolon oral täglich von Zyklustag 1-21 eine signifikante Reduktion der uterinen Killerzellen erreicht werden (45). Dennoch ist zu bedenken, dass Glukokortikoide auch Nebenwirkungen beinhalten können wie u.a. die Entwicklung eines Gestationsdiabetes, eines arteriellen Hypertonus, einer Frühgeburt, eines erniedrigten Geburtsgewichtes sowie von Störungen der kindlichen neurologischen Entwicklung und einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte (49, 50). 

Lipidinfusionen 

Lipidinfusionen enthalten Sojaöl und werden bereits seit vielen Jahren in der Behandlung von Intensivpatienten zur Ernährungstherapie eingesetzt. Einige Studien konnten zeigen, dass Lipidinfusionen die Aktivität der natürlichen Killerzellen im Blut senken (52-55). Eine Studie, welche sich auf die Gabe von Lipidinfusionen bei Frauen mit erhöhten uterinen Killerzellen fokussierte gibt es bislang nicht. 

Es wurde für den Einsatz von Lipidinfusionen in den vorliegenden Studien bei Patientinnen mit Implantationsversagen bzw. vermehrten Fehlgeburten keine Nebenwirkungen berichtet. Allerdings muss vor Gabe von Soja-haltigen Lipidinfusionen eine Allergie gegen Soja, Erdnüsse und Eigelb ausgeschlossen werden. 



Vorgehen bei erhöhten Plasmazellen bzw. Nachweis einer chronischen Endometritis 

Die Behandlung einer chronischen Endometritis erfolgt durch die Gabe von Antibiotika. In Studien konnte gezeigt werden, dass es dadurch zu einem Rückgang der Entzündungsreaktion kommt und sich die Chancen für eine Lebendgeburt in der kommenden Schwangerschaft erhöhen (12,14,15,59,60). Zur Verfügung steht das Breitspektrumantibiotikum Doxycyclin, welches meist 14-Tage angewendet wird. Es werden in den Studien unterschiedliche Dosierungen angewendet (u.a. 100 mg Doxycyclin zweimal täglich für 14 Tage) (9,10,12). Alternative Therapieschemas können Antibiotika wie Azithromycin, Metronidazol, Ciprofloxacin, Levofloxacin oder Amoxicillin/Clavulansäure umfassen.

Vorgehen bei erniedrigten uterinen regulatorischen T-Zellen

Es konnte gezeigt werden, dass die Gabe von HCG (intrauterin/subkutan) zu einem Anstieg der (uterinen) regulatorischen T-Zellen führt. Studien deuten darauf hin, dass die Gabe von HCG bei Patienten mit RIF/RSA, die eine Verringerung der uterinen regulatorischen T-Zellen zeigen, ein möglicher neuer therapeutischer Ansatz sein könnte. 

Aktuelle Studien bestätigen, dass:

• eine Untergruppe von RSA- und RIF-Patientinnen signifikant weniger regulatorischen T-Zellen im Endometrium aufweisen, was sich möglicherweise negativ auf die Rezeptivität des Endometriums auswirken kann
• die intrauterine Gabe von HCG eine mögliche Therapieoption darstellt (individuelles Vorgehen, Off-Label-Use), um die Rekrutierung uteriner Tregs zu erhöhen.

Ein mögliche Behandlung basiert auf den Ergebnissen einer Metaanalyse, welche die Daten von 15 randomisierten kontrollierten Studien mit 2763 Patientinnen einschloss und die Gabe von 500 IE HCG innerhalb von 15 Minuten vor dem Embryotransfer empfiehlt (64).

Bei der Behandlung von erniedrigten uterinen regulatorischen T-Zellen handelt es sich um ein individuelles Vorgehen (off label use).

Behandlungsoptionen bei BCL6 Überexpression

In einer prospektiven Kohortenstudie untersuchten Likes et al. den Effekt einer medikamentösen (Suppression mit GnRH-Agonist über 2 Monate) oder operativen (Laparoskopie) Therapie vor einem erneuten Embryotransfer bei Frauen mit idiopathischer Sterilität und BCL6 Überexpression (38). Die Lebendgeburtenrate war in den Behandlungsgruppen signifikant höher, als bei Frauen, die unbehandelt blieben. Ebenso wurden im Rahmen des ASRM Meetings 2020 weitere Zwischenergebnisse zur medikamentösen als auch operativen Behandlung basierend auf Daten von 7 Zentren und 189 Patientinnen gezeigt, welche die bereits publizierten Daten unterstützen (44).

Likes et al. assessed the effect of pharmacological (GnRH agonist suppression for 2 months) or surgical (laparoscopy) therapy prior to embryo transfer in women with unexplained infertility and BCL6 overexpression in a prospective cohort study (38). The live birth rate was significantly higher in the treatment groups than in women who remained untreated. Also, during the ASRM Meeting 2020, further interim results on medical and surgical treatment based on data from 7 centers and 189 patients were presented, supporting the previously published data (44).

Ihre behandelnde Ärztin/ behandelnder Arzt wird mit Ihnen mögliche Therapieoptionen unter Berücksichtigung Ihrer persönlichen Vorgeschichte und individuellen Risikofaktoren besprechen.



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